Unis pour la sécurité - Formation de nitrosamines dans les produits pharmaceutiques : risques, API et excipients

L'industrie pharmaceutique se situe à la croisée des chemins entre la science et l'innovation pour assurer le succès thérapeutique et commercial et la sécurité des patients. Les questions relatives aux PFAS , microparticules/microplastiques , colorants synthétiques et TiO₂ utilisent , falsification EG et DEC , sécurité de la chaîne d'approvisionnement et pénuries de médicaments continuent de retenir l'attention des régulateurs du monde entier. Parmi les problèmes auxquels sont confrontés les fabricants de médicaments, les impuretés à base de nitrosamine présentes dans les médicaments constituent à elles seules une priorité pour les fabricants de médicaments et les autorités réglementaires en raison du risque inhérent qu'elles présentent pour la santé et la sécurité des patients. Depuis leur découverte dans plusieurs médicaments largement utilisés en 2018, les agences de réglementation du monde entier ont intensifié leur surveillance, ce qui a conduit à des centaines de rappels de produits et à une réévaluation des pratiques de formulation.

Nitrosamines telles que la N-nitrosodiméthylamine (NDMA) et la N-nitrosodiéthylamine (NDEA) ont été détectés dans de nombreux produits pharmaceutiques, ce qui a entraîné le rappel de plus de 1 800 lots de produits médicamenteux aux États-Unis seulement depuis 2018 (Figure 1). Ces rappels ont non seulement perturbé les chaînes d'approvisionnement , mais ont également provoqué des litiges et porté atteinte à la réputation des fabricants. Bien que l'accent ait été mis principalement sur les comprimés oraux, d'autres formats d'administration, tels que topique, transdermique et parentéral, présentent également des risques.

( https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ardp.202200484)Nitrosamine Formation

Compte tenu des voies identifiées et des composés nitrosamines connus qui peuvent se former, il n'est pas surprenant que certains 220 API ou plus soient suspectés de présenter un risque potentiel de nitrosamine (Tableau 1) en cas d'exposition à un des agents nitrosants tels que ceux énumérés ci-dessus.

En général, les API risquées sont celles qui comprennent un une amine secondaire ou tertiaire ou un amide contenant des API à risque si l'amide s'hydrolyse, formant une amine secondaire . Les peroxydes peuvent contribuer à la formation de nitrosamines, directement et indirectement. Les peroxydes peuvent favoriser la dégradation de l'API en libérant des amines secondaires, qui présentent un risque. C'est le cas de certains groupes amides qui produisent une amine secondaire par hydrolyse au peroxyde.

Les ingrédients pharmaceutiques actifs (API) suivants ont été identifiés comme présentant un potentiel de formation de nitrosamines.

Les FDA et L'EMA a établi limites d'apport acceptable (AI) pour les nitrosamines sur la base de leur pouvoir cancérogène. Les directives 2024 de la FDA décrivent les classifications structurales des impuretés de la nitrosamine et prescrivent des évaluations des risques, des tests de confirmation et des stratégies de reformulation si nécessaire. De même, l'avis rendu par l'EMA au titre de l'article 5 (3) impose aux titulaires d'autorisations de mise sur le marché de procéder à un examen en trois étapes : évaluation des risques, tests de confirmation et mises à jour des autorisations de mise sur le marché (plus de détails dans la deuxième partie de cette série).

Les nitrosamines peuvent se former à différents stades de la production des médicaments en raison de :

Ces complexités font de l'atténuation des nitrosamines un défi multiforme nécessitant une formulation robuste stratégies.

Les excipients, souvent négligés, jouent un rôle central dans la formation de nitrosamines. Les nitrites présents dans les excipients peuvent agir comme précurseurs des nitrosamines. Par conséquent, il est essentiel de sélectionner des excipients à faible teneur en nitrosamines . Les fabricants doivent s'assurer que les excipients proviennent de fournisseurs qui maintiennent de faibles niveaux de nitrites et mettent en œuvre stratégies de contrôle pour garantir la cohérence. Reformuler les produits contenant des excipients à faible teneur en nitrosamines ou les utiliser en premier lieu en cas d'API potentiel devient une obligation réglementaire. Il est essentiel de travailler avec un partenaire fiable pour un contrôle qualité rigoureux tout au long de la chaîne d'approvisionnement .

Les nombreux rappels dus à une contamination par les nitrosamines soulignent le besoin urgent de stratégies de formulation proactives. Les agences de régulation ont défini des attentes claires, et l'industrie pharmaceutique doit y répondre. L'incorporation de excipients à faible teneur en nitrosamines n'est pas simplement une mesure de conformité, c'est un impératif stratégique pour protéger la santé des patients, garantir l'approbation des autorités, éviter les rejets et préserver l'intégrité de la marque.

IMCD collabore avec plusieurs grands fabricants pour proposer des excipients testés pour détecter de faibles niveaux de nitrosamines et de nitrites, aidant ainsi les sociétés pharmaceutiques à répondre à des exigences réglementaires strictes. Faites-nous part de votre défi en matière de formulation : nous élaborerons la solution d'excipient idéale pour vous.