Alternatieve benaderingen voor nitrosaminebeperking

De identificatie van nitrosamineverontreinigingen in farmaceutische producten heeft geleid tot de ontwikkeling van meerlaagse mitigatiestrategieën die gericht zijn op het verminderen van nitrietbronnen, het beheersen van gevoelige aminen en het remmen van nitroseroutes.

Bij de benaderingen van chemische mitigatie spelen antioxidanten en nitrietvangers een centrale rol. Bekende verbindingen zoals ascorbinezuur (vitamine C) en tocoferolen (vitamine E) werken door nitroserende soorten te verminderen of door radicalen gemedieerde reacties te onderbreken, waardoor de vorming van nitrosamine wordt beperkt. Er wordt nog steeds veel naar deze op vitamines gebaseerde benaderingen verwezen vanwege hun vastgestelde veiligheidsprofielen en hun gebruik in het verleden.

Hun effectiviteit kan echter variëren afhankelijk van de formuleringsomstandigheden (bijv. pH, vocht, mobiliteit in vaste toestand), en in sommige systemen is hun reactiviteit mogelijk niet voldoende om nitrosatie volledig te onderdrukken. Als gevolg hiervan is er een groeiende belangstelling voor meer reactieve nucleofiele aaseters, waaronder aminozuren zoals L-cysteïne, die onder farmaceutisch relevante omstandigheden een verhoogde mitigatie kunnen bieden.

L-cysteïne wordt steeds meer erkend als een veelbelovende nitrietvanger vanwege zijn thiol (-SH) -functionaliteit, die zowel nucleofiele als reductieve interacties met nitrose mogelijk maakt soorten.

Recent op regelgeving gericht onderzoek heeft deze rol rechtstreeks experimenteel ondersteund. In een studie gepubliceerd in Organic Process Research & Development (2022) werd L-cysteïne opgenomen in een reeks verbindingen die onder farmaceutisch relevante omstandigheden waren gescreend op nitrietopruimende activiteit. In dit werk:

Aanvullend bewijs uit een recensie van het Journal of Pharmaceutical Sciences uit 2023 ondersteunt deze bevindingen verder (meer studies in referenties).

Mechanistisch gezien werkt L-cysteïne via meerdere routes: { 11} Directe opruiming van nitrosothiolen (bijv. salpeterigzuur, reactieve stikstofoxiden)

• Vorming van S-nitrosothiolen, waardoor stabiele vorming van N-nitrosamine wordt voorkomen
• Reductie van reactieve tussenproducten, waardoor de voortplanting van nitrosatiereacties wordt onderbroken

Toepassingen in farmaceutische formuleringen

• Vaste orale doseringsvormen: Experimentele en beoordelingsgegevens bevestigen de effectiviteit in modeltablets, waarbij de nadruk wordt gelegd op relevantie voor echte productomgevingen
• Verwerkingsfasen: Kan worden geïntroduceerd tijdens granulatie of menging om de nitrosatieroutes in een vroeg stadium van de productie te beperken
• Op formules gebaseerde risicobeperkende strategieën: Wordt steeds vaker besproken in regelgevende en industriële fora (bijv. USP Nitrosamines Exchange) als onderdeel van holistische mitigatieplannen

• Recente dossiers beschrijven het gebruik van L‑cystesten ine in vaste doseringseenheden met een gehalte van ongeveer 1 à 10 gew.% ( gewoonlijk 3-7%), wat de haalbaarheid aantoont die verder gaat dan screeningsonderzoeken
• Aanvullende octrooigegevens wijzen op het gebruik van cysteïne als onderdeel van stabilisatiesystemen die zijn ontworpen om het nitrosaminegehalte onder de wettelijke limieten te houden onder versnelde stabiliteitsomstandigheden (bijv. 40 °C/75% RH)

{Conclusie 25} Aangezien de risicobeperking van nitrosamine blijft evolueren, zijn strategieën op basis van hulpstoffen: wordt steeds belangrijker. Hoewel traditionele antioxidanten, zoals vitamines, waardevolle hulpmiddelen blijven, is L-cysteïne in opkomst als een nitrietvanger van de volgende generatie, waarbij een sterke mechanistische redenering wordt gecombineerd met groeiend experimenteel en toegepast bewijs.

De bewezen efficiëntie in zowel vloeibare als vaste doseringsvormen, samen met een multimodaal werkingsmechanisme, positioneert cysteïne als een veelbelovend onderdeel van moderne nitrosaminebeperkingskaders. Tegelijkertijd zal verder onderzoek, met name op het gebied van stabiliteit op lange termijn, optimalisatie van formuleringen en validatie van de regelgeving, essentieel zijn om de rol ervan in commerciële farmaceutische producten volledig vast te stellen.

„Vorming van aan N‑nitrosamine gerelateerde onzuiverheden in geneesmiddelen: een regelgevingsperspectief op risicofactoren en mitigatiestrategieën” (Organic Process Research & Development, 2022)

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.oprd.3c00153

„N‑nitrosamine Mitigation with Nitriet Mitigation with Nitriet Scavengers in orale farmaceutische geneesmiddelen” ( Recensie, Journal of Pharmaceutical Sciences, 2023)

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022354923001429

https://www.pharmaexcipients.com/news/n-nitrosamine-mitigation/

„Gebruik van L-cysteïne als nitrietopruiming — richtlijnen, documenten, bronnen” (Nitrosamines Exchange/USP)

https://nitrosamines.usp.org/t/use-of-l-cysteine-as-nitrite-scavenging/11675/5

Patent — Formuleringen om te stoppen met roken (VS 2025) — gereduceerde nitrosaminen met L-cysteïne

https://patents.justia.com/patent/20250186417

Patent — Stabiel farmaceutisch geneesmiddel Samenstellingen (WO2023119100A1)

Beoordeling/Screening — „Beperking van N-nitrosamine met nitrietvangers in orale farmaceutische geneesmiddelen”

Farmaceutische hulpstoffen

„Remming van de vorming van N-nitrosamine in geneesmiddelen: een modelstudie” (J. Pharm. Wetenschap, december 2021)

ScienceDirect